自 20 世纪 60 年代以来，聚氨酯 (PU) 已被用于最苛刻的医疗设施和假肢。作为精心设计的慢性植入物的血液和组织接触部件，它们能在持续弯曲、承受高负载或保持电绝缘的同时保持多年的功能。随着生物稳定性的提高，以及体积和表面特性控制的加快速度进行发展，聚氨酯会在未来许多年内仍然是重要的生物材料。

  含有氨基甲酸酯和/或脲键的大分子构成了工业聚合物的最大类别之一，这并不是指产量，而是指可能的结构和组成。在20世纪60年代和70年代，这个庞大的材料家族中的几个成员被成功地用作生物材料，并接着使用到今天。这些早期聚氨酯的商品名称为Lycra®、Adiprene®和Q-Thane®，是最初为各种非医疗应用开发的工业聚合物，范围有鞋底和纺织纤维。鉴于它们在使用时基本上没有任何修改，它们具有对医疗设施设计者有用的属性是偶然的。然而，在早期的医疗应用中确实出现了一些错误的开始，当时某些现在已知会在体内降解的成分被用于需要生物稳定材料的慢性植入物中。不幸的是，这些例外情况一直存在于公众和科学意识中，使关于聚氨酯作为生物材料的适用性的许多神话和不准确现象长期存在。此外，通常被称为 聚氨酯 的聚合物的种类几乎是无限的，这使得它们作为生物材料的适用性变得混乱。一些商业供应商利用这一点来推广自己的聚合物在医疗应用中，进一步增加了混淆的程度。

  最成功的早期“聚氨酯”生物材料是含有聚醚的弹性体，其性能好，特别是在与血液接触时。最重要的早期用途之一是作为全人工心脏、心室辅助装置、主动脉内球囊和起搏器导线的构造材料。坚韧、柔韧的聚氨酯的出现使得治疗心脏病的选择发生了翻天覆地的变化。对于早期的球囊型、囊袋型和膜片型心脏辅助装置尤其如此，这些装置需要具有非常出色弯曲寿命的抗血栓材料。某些“分段”聚醚聚氨酯，例如 Biomer™，采用了杜邦公司早期的氨纶纤维化学，提供了这两种特性的独特组合，这是任何其他弹性体所不具备的（图1）。

  图 1. 早在 1971 年之前，聚氨酯和有机硅聚氨酯共聚物就已成功应用于临床心脏辅助装置。球囊、囊式和隔膜型装置需要聚氨酯和硅酮聚氨酯的弯曲寿命和抗血栓性。无血液接触表面的新型血泵 (C-Pulse) 要良好的弯曲寿命和耐磨性。即使是 HearMate II 和 Jarvik 2000 等轴流式设备也使用聚氨酯作为坚韧、生物稳定的电绝缘体。

  聚氨酯首次用于心血管植入物四十年后，已成为许多其他生物医学应用中的重要材料，包括骨科植入物、神经刺激装置以及用于体内传感器和药物输送的选择性渗透致密膜。发生这种情况是因为专门为生物医学用途开发了新的组合物，并得到许多学术和工业研究人员阐明的结构-性能关系的支持。物理机械性能的定制现在格外的简单，至少在所谓的“分段式”或嵌段共聚物的狭义组合中慢慢的变成了平台生物材料。同样，对渗透性的控制也相当清楚。然而，结构和组成怎么样影响生物稳定性的研究可能对聚氨酯作为生物材料的增长产生了最大的影响。这一理解支持了聚氨酯生物材料体内稳定性的逐步的提升，这是由临床对假体植入物和生命支持装置更长常规使用的寿命的需求推动的。

  最早的生物医学聚氨酯是一种溶剂浇铸的硅-聚氨酯 混合体（其实就是一种共聚物稳定的假互穿网络），被称为Avcothane™-51，后来是Cardiothane®-51。后缀51是其发明者Emory Nyilas评估的第510个配方的简称，揭示了在20世纪60年代末一定要使用的经验方法。直到1975年左右，它都是在相当粗糙的设备中合成的（图2），随着对主动脉球囊销售需求的一直增长以及对其他血液接触器械设计者的兴趣（图3），它才被扩大规模生产。

  图 2. 首批高性能生物医用聚氨酯之一的原始制造工艺：Avcothane-51 也称为 Cardiothane：将热塑性聚氨酯溶解在 THF 中并在甲醇中沉淀。干燥后，将纯化的 PU 溶解在无水 THF/对二恶烷溶剂中，并与乙酰氧基官能 RTV 有机硅医用粘合剂混合，预过滤以除去二氧化硅填料。由硅烷醇（-Si-OH）和甲醇（-C-OH）共缩合形成的少量有机硅-聚氨酯共聚物显然稳定了剩余的有机硅，直到发生器件制造、干燥和交联。

  图 3. 大约在1976年 Avcothane/cardiothane 的生产。除了改进聚合物合成之外，洁净室环境中的自动化球囊浸渍取代了早期 IAB 制造中使用的劳动密集型“蜡烛”浸渍技术。注意 Avothane 溶液的白色是由有机硅的总相分离（图 4）和由此产生的光散射引起的。

  尽管 Avcothane 对水分敏感，在设备制作的完整过程中难以加工，但它在主动脉内球囊（IAB）中的成功临床应用代表了向前迈出的重要一步，证明了将聚氨酯与另一种很有用的生物医学聚合物：聚二甲基硅氧烷（也称为硅酮）相结合的好处（图4）。，根据设计，Avcothane-51 的被动抗血栓性相对于过氧化物固化硅橡胶和当时的其他弹性体而言很出色。Avcothane51 的生物稳定性也由那些偶尔无法脱离泵的 IAB 患者进行了测试，尽管是无意的，但结果令人鼓舞。依据这一些个案资料和硅胶的已知体内稳定性，后来人们猜测硅胶在聚氨酯的聚合物主链聚或作为共价键结末团使用时能大大的提升聚氨酯的生物稳定性。这个猜测在后来的体外和体内实验中得到了确认，由此产生了新的高度生物稳定的热塑性硅-聚氨酯共聚物系列的出现，其加工性能得到了改善。相比之下，Avcothane-51需要在湿度控制（洁净室）环境中进行溶剂浇注、浸渍或喷涂，而热塑性有机硅聚氨酯（TSPU）还能够直接进行注塑、挤出和热封。（采购有机硅聚氨酯共聚物，请联系富临塑胶）

  图4. 由三种不同分子量的聚二甲基硅氧烷 (PSX) 制成的液氮断裂 Avothane 薄膜：全部为 10 wt% 有机硅。中心照片中的极大硅域是标准材料的典型特征。它们的尺寸和与富含聚氨酯的连续相的折射率差异会导致光散射，并赋予该系统和其他混合有机硅-聚氨酯体系特有的不透明性。大多数现代有机硅-聚氨酯共聚物是相混合的，或者是相分离的，其规模太小而没办法实现。因此是光学透明的。主干内的共价键和低得多的有机硅分子量都有助于提高光学清晰度。

  由于不相容的反应物需要经过改性的合成过程，有机硅聚氨酯共聚物的开发进展缓慢。还需要向后集成至稳定、高纯度的双官能硅氧烷寡聚物（例如，羟胺），以适用于阶梯式聚合反应。如今，热塑性有机硅聚氨酯共聚物属于一类日渐增长的聚氨酯生物材料，它将有机硅的生物稳定性与嵌段聚氨酯的优异物理性能结合在一起，其物理性能与其有机硅含量大致成反比。因此，它们将是本文的一个主要议题。

  将硅胶与第二个所谓的软嵌段（例如，聚烷基醚或聚碳酸酯）同时使用是在同一个聚氨酯中使用两个或更多个软嵌段的一个具体例子。这是聚氨酯结构的一个重要方面，该结构可当作“生物材料工具包”，为特定的、看似无关的医疗设施定制体积和表面特性。

  本文旨在成为科学家和工程师在临床器械和假体植入物中开发或使用聚氨酯时的实用参考。由于材料性能取决于处理、加工和灭菌，因此包含了医疗器械研发/制造中使用的加工方法。由于篇幅限制，只会详细的介绍与临床相关的生物稳定聚氨酯。

  在通常被称为聚氨酯的聚合物类别中，其成分和聚合物结构的范围几乎是无限的。即使将这一长串材料的清单缩减到只包括那些由商业上可获得的反应物合成的聚合物，这个类别仍然是巨大的。相比之下，已经成功用于假肢装置的聚氨酯成分清单很小。到目前为止，最常见的聚氨酯生物材料是嵌段式或分段式聚合物。这些其实就是含有低聚物软块和沿主聚合物链的短硬段的共聚物。大多数聚氨酯或脲基团存在于玻璃状或半结晶状的硬段中，很少（如果有的话）存在于液体状的软段中。

  在典型的使用条件下，这些PU和聚氨酯-脲（PUU）共聚物的有用性质与复合分子内不一样的区域的不相容性有关。在体温下，软段与硬段在热力学上不相容，并且具有较低的分子间相互吸引力。在许多线性和支化共聚聚氨酯中，保持硬段的键合并为聚合物提供强度的键是热敏性的，在熔融加工温度或溶液中解离形成黏稠的液体，可以成型为器械部件。易加工性要求在熔体或溶液中进行某些特定的程度的相混合，接着进行相分离，也称为软段/硬段在制造后的 去混合。也就是说，从熔体中冷却后，或从聚氨酯溶液中蒸发溶剂后，硬段的分子间键重新形成了离散的纳米级域。硬段能够在应力作用下保持完整，而连接的软段可逆变形，使得聚氨酯设备组件在人体的温暖水环境中具有有用的特性。

  硬段的字面意思是：结构的刚性和异构体的纯度提高了堆积效率，并促进了相邻链上同类段之间的氢键的形成。如果在聚氨酯主干中存在足够的浓度，这些结晶或玻璃状结构域就会保持可测量的熔点和/或玻璃化温度，并远高于体温。如果作为高分子量的均聚物而不是作为共聚物中的链段使用，许多聚氨酯硬段将成为刚性塑料。事实上，最早由德国奥托·拜尔（Otto Bayer）制造的聚氨酯均聚物是为了与尼龙纤维竞争而开发的（图5）。

  图 5 许多有用的生物医用聚氨酯在体温下是相分离的共聚物。直径上的硬链段域100A可以分散在弹性体(橡胶状)同系物中的软链段的连续相内。如果在合成过程中增加硬链段，则硬链段能成为软链段分散在其中的连续相。在中间组合物中，硬链段和软链段都能形成共连续相。许多整体性能取决于聚合物中软链段与硬链段的比率。除了模量/刚度之外，渗透性还受到液体状软链段的化学性质和浓度的强烈影响，因为大多数硬链段绝大多数都是不可渗透的。

  与聚氨酯硬链段不同，最有用的软链段，例如二烯、有机硅、以及脂族聚醚和聚碳酸酯，在体温下是粘性液体。即使在高分子量下，大多数线性均聚物作为单独的聚合物的强度也太弱，无法成为有用的生物材料。某些能够与硬链段形成氢键的软链段可以产生具有改进的性能和加工性能的聚氨酯。例如，聚四亚甲基醚（PTMO）比硅油（PDMS）或聚异丁烯（PIB）产生更好的“物理性能”，部分原因是PTMO重复单元中的醚基是一个氢键受体，在PDMS和PIB中都不具备：醚基增强了熔融时的相混合并降低了挤出和注塑过程中的熔融黏度。在拉伸过程中发生可逆（应变诱导）结晶的软段似乎具有最佳的屈曲寿命。从这个方面来看，PTMO优于许多其他软段，包括在拉伸时不结晶的其他聚醚（例如聚丙烯醚）。

  目前，在医疗器械中使用的重要的聚氨酯、聚氨酯-脲和含有硅的类似物都是强大的生物稳定材料，设计（或凭经验确定）为抵抗体内酶解、水解或氧化降解。

  尽管氨基甲酸酯键可能只占聚氨酯生物材料价键的一小部分，但它是该聚合物家族的一个重要特征。两个主要反应用于产生氨基甲酸酯键：二氯甲酸酯和二胺之间的反应（释放氯化氢，图6）或二异氰酸酯和二醇之间更商业上有用的反应（图7）。

  在本体或溶液中存在羟基或胺的情况下，异氰酸酯可能非常活泼，分别提供几乎定量的氨基甲酸酯或脲基团转化。图7说明了通过醇的亲核氧对异氰酸酯的亲电碳的攻击而形成的键；这显示了一个碱催化反应，其中碱通过与相邻的质子的氢键增加了氧的亲核性。确切的机理仍不清楚，因为存在副反应、配位络合物和溶剂的作用尚未完全理解。

  氨基甲酸酯合成过程中最重要的副反应是脲基甲酸酯的形成（当异氰酸酯与预先形成的氨基甲酸酯基团反应时发生）和缩二脲的形成（其中异氰酸酯与脲基团反应）。任一副反应都会产生支化或交联，因此在合成过程中必须加以控制。聚氨酯脲通常是通过二异氰酸酯与短链二胺（而不是二醇）以及成为软链段的羟基封端多元醇反应来制备的。所得聚脲硬链段能够形成两倍于同等聚氨酯硬链段的氢键。这种结构上的差异，以及由此带来的相分离的改善，在硬段含量比相应的聚氨酯低得多的情况下产生了具有有用性能的聚合物。使用某些二胺扩链剂在溶液中合成了具有非常出色的弯曲寿命和类似橡胶的弹性，其硬段含量仅为约15-25wt%。仅具有氨基甲酸酯基团的类似聚合物在大多数情况下要 35% 的硬链段才可以做到相当的强度，但因此具有更高的模量和压痕硬度。

  水也可以用作扩链剂，其尿素含量仅为二胺的一半，同时释放二氧化碳（图 8）。

  根据浓度大小，异氰酸酯基团与水的反应会产生大量的二氧化碳，在聚合物形成过程中可以被带入其中。在添加表面活性剂的稳定作用下，这种反应可以产生具有许多工业和商业应用的发泡产品。

  如果避免热稳定交联，由于尿素含量降低，水扩链聚脲聚氨酯可以熔融加工。然而，作为 TPU，它们与更容易批量合成的二醇扩链类似物相比基本上没有优势。聚脲硬链段已经增强的相分离能够最终靠某些不形成氢键的高度不相容的软链段逐渐增强。胺封端有机硅和聚异丁烯低聚物都可在硬链段含量低至 10 wt% 时提供可加工但相对较弱的热塑性聚脲弹性体。然而，总的来说，聚脲含量过高会导致聚合物没有办法进行熔融加工，甚至无法溶解在普通有机溶剂中溶解。

  含有与软链段共价键合的脲或富含氨基甲酸酯的硬链段的大分子构成了一个重要的工业聚合物系列。许多聚合物硬段中含有刚性芳香族或环状脂肪族基团，而软段中则包含聚酯、聚醚、聚二烯或脂肪族聚碳酸酯。尽管相对大量的有机硅脲被用作压敏粘合剂和太阳能电池密封剂的隔离涂层，但有机硅软链段仍然是商业聚氨酯中的例外。

  如前文所述，通过将各种硬段、软段和扩链剂以不同的比例组合在一起，可以产生广泛的特性图。聚合物的硬度范围从柔软的粘性凝胶，到类似橡胶的弹性体，到柔软的 皮革 聚合物，到类似于冲击改性塑料的非常坚硬的同系物。非医疗用途包括油漆和清漆、安全玻璃层压板、滑板轮、防水透湿纺织涂层、耐磨管和软管、无塑化剂的电缆绝缘层、抗凹陷的汽车面板、抗刺穿的挤压膜、床垫泡沫、鞋底和模仿天然橡胶的可洗涤的氨纶纤维。

  尽管聚氨酯可以由几乎任意组合的反应物形成，但实际上，商业聚氨酯只从价格实惠且易得的原材料合成。商业热塑性聚氨酯共聚物的主要合成路线是通过混合二官能反应物（包括二异氰酸酯、短链二醇链扩长剂和组成软段的寡聚醚或二胺）进行缩聚聚合。虽然可能的化学组成范围很广，合成方法很简单，但需要高纯度的反应物和精确控制的化学计量比来获得高分子量的产物。为了保持批次之间的一致性，需要严控这些变量，以及添加顺序、混合效率、反应时间/温度、酸碱度和可选催化剂浓度（例如有机锡化合物或胺）。另一个重要的变量是反应体系中始终存在的微量水的浓度，因为它能与异氰酸酯基团发生反应。

  聚氨酯的多功能性是由于反应物的许多可能组合，以及它们在聚合物分子结构中的浓度和排列方式容易变化。在最简单的热塑性聚氨酯中，软段多元醇与成为硬段的二异氰酸酯反应产物的浓度之比，可用于显著改变性能。软段分子量也可以在几百到几千道尔顿的范围内变化，以影响流变学和其他性能的变化。此外，通过物理混合硬段含量不同的单一系列聚氨酯成员，能够得到中间的物理特性。然而，即使是具有相同硬段成分的聚氨酯，用不同的软段制成，也可能在热力学上不兼容。这可能会引起混合物的最终分离，特别是在溶液中，长时间静置有几率发生分层现象。

  在生物稳定性生物材料的合成中，所使用的原材料范围远不及商业聚氨酯那么广泛。这在某些特定的程度上是由于生物医学应用所需的表面和整体特性的结合。这也是由于风险规避型设备制造商对全新成分的接受速度较慢，他们在采用新的生物材料之前通常要求进行广泛的测试和文档记录。还有必要注意一下的是，作为生物材料，聚氨酯的生产量只占非医疗用途销售量的很小一部分，这对制造商来说基本上没有动力专门为高风险的生物医学聚合物创造新的反应物。

  常用的生物医学聚氨酯的许多特性是由软段化学和浓度决定的。在聚氨酯主干中，软段的主要热转变通常低于体温，使其在37℃时成为无定形液体。目前，聚醚或聚碳酸酯被用于大多数生物稳定的聚氨酯中（见表1）。聚酯和聚内酯会发生水解降解，通常不适合用于生物稳定的组合物。最近，聚二甲基硅氧烷，也被称为有机硅，已成为提高长期生物稳定性和/或定制渗透性的重要共段。根据成本和可用性，高度稳定的聚异丁烯，像硅酮一样，也有几率会成为一个重要的软段。它可能与聚碳酸酯、聚醚或其他生物稳定的共软段结合使用，以改善物理机械性能。表1 生物医用聚氨酯的常用成分

  虽然现在已知其水解不稳定，但它们已用于一些早期的植入物中。包含这些软链段的组合物通常通过将单体二醇例如乙二醇、1，3-丙二醇和1，4-丁二醇与二羧酸例如己二酸、琥珀酸、马来酸或酸酐(共)聚合来制备。典型的分子量范围为 300 至 2000 Da。软链段主链中具有偶数碳的聚酯二醇能够比含有奇数碳的聚酯二醇更少地结晶和相分离（例如，戊二醇与己二醇）。这种“不规则结构”会导致相邻链的堆积不良。这会阻碍氢键结合，从而削弱分子间吸引力并降低熔点。

  许多研究报告了聚酯-聚氨酯聚合物（包括在形成过程中和后处理条件中的固化温度）对机械性能的影响。使用聚乙二醇己酸酯（PEG）和2,4-甲苯二异氰酸酯（TDI）作为软段，并在60℃以上固化的聚酯-聚氨酯薄膜具有更高的抗拉强度和断裂伸长率，表明反应温度和固化温度在半晶态聚氨酯的结构发展和机械性能方面起着重要作用。

  由于传统的聚酯聚氨酯会发生水解降解，它们在长期的植入式设备中没什么用处。一个更稳定的聚酯软段是聚己内酯（PCL）二醇。与由二元酸和二元醇制备的酯不同，PCL是由环状己内酯单体开环合成的。虽然它在水解上不稳定，但它降解缓慢，不会释放出自催化的酸性副产品，这些副产品也是不可取的，因为它们会引起周围组织的炎症反应。因此，聚己内酯是有意生物降解聚合物的首选成分，尽管它不适合用于植入式生物稳定聚氨酯，尽管它比普通的聚己内酯二醇有优势。

  含有聚酯和聚醚二元醇（例如聚己内酯作为聚酯二元醇，以及含有少于20％乙氧基（EO）的聚乙烯醚/环氧醚多元醇）的组合物，与二异氰酸酯和丁二醇作为链扩展剂，被描述为拥有非常良好的透明热塑性聚氨酯，拥有非常良好的透明度、抗拉强度、水解稳定性和可加工性，与仅使用聚酯或聚醚二元醇或类似组合使用高EO聚醚二元醇相比。然而，一般来说，与聚己内酯或聚己二酸酯等易受水解降解的软段一起使用亲水基团如PEO会增加降解速率。含有亲水性PEO的聚合物的体内吸水性增加，这使得易受水解降解的段面对更高平均水浓度的暴露，并增加了聚合物的渗透性。这导致不稳定酯键的更快裂解。

  通过用聚己内酯二醇（PCL）延伸聚（环氧丙烷）基三异氰酸酯封端的预聚物而制备的交联双软链段聚（酯氨基甲酸酯脲）的最新进展已经在非溶血膜应用中显示出有希望的结果。适用于短期或一次性装置应用，但由于上述原因不太可能拥有非常良好的长期生物稳定性。总的来说，聚酯在组织工程和生物可吸收材料（例如支架和缝合线）领域重新引起人们的兴趣（见下文）。

  通常比含有聚酯的聚氨酯的水解稳定性高得多，尽管在较软的等级中氧化稳定性可能较低，特别是在存在某些金属离子（如钴）时。随着重复单元内亚烷基链长度的增加，聚醚变得更疏水性：PEG是水溶性的，PTMO则不是。与醚氧基相邻的亚甲基容易被氧化，特别是当聚合物在使用中被拉伸或被压缩时，例如止血缝线。在PEO中，所有的亚甲基都与醚氧基相邻，使其成为氧化稳定性最低的聚醚多元醇。在这三种市售的聚醚多元醇中，PTMO在物理机械性能和生物稳定性方面取得了最佳平衡。与PPO不同，PTMO软段经历了可逆的应变诱导结晶，使弹性体具有较低的拉伸阻尼和良好的弯曲寿命。为了明显提高生物稳定性，试图将甲基乙烯的链长增加到6个碳，但没有成功，直到在牺牲PHMO浓度的情况下将高浓度的有机硅作为辅助软段加入其中（图9）。

  图9 所谓分段式聚氨酯的理想化重复结构。由聚四亚甲基氧化物（PTMO）二元醇和亚甲基二异氰酸酯制备的预聚物在二甲基乙酰胺溶液中用两种不同的二胺：乙二胺和1.3-环己烷二胺进行扩链。因此，它们的尿素硬段通过氨基甲酸乙酯基团与软段的PTMO链结合。当硬段含量为20-25wt%时，这些聚合物是迄今为止开发的最好的人造弹性体之一。它们最初是为了在纺织品中取代天然橡胶而开发的，与1968年左右的商用莱卡氨纶的结构相似。除了基础聚合物外，浇注液还包含一种复杂的添加剂组合，用于在洗衣过程中保护氨纶线！这种成分具有特殊的弯曲寿命，主要由于历史/监管原因，继续用于某些囊式和隔膜式血泵。Thoralon SPU具有类似但不完全相同的结构，其添加剂组合更简单。Thoralon还含有一种硅聚醚胺表面改性添加剂（SMA），可提高抗血栓能力，也可提高生物稳定性。

  有研究报告了各种硬段与低聚物PEO、聚环氧丙烷（PPO）或PEO和PPO软段结合的结构性能关系。显示PEO和PPO的共聚物显示出增强的结构域和各向异性的超结构，并将此现状归因于聚合物软段的不相容性。对形态的影响和不同的二胺作为扩链剂的有效性是由硬段的对称性、氢键和刚性以及与软段的不相容性来解释的。超结构的形成和变形导致了一个模型来说明由此产生的各向异性结构和机械性能的形成。

  通过一步聚合法或多步聚合法，即所谓的预聚物法，制备了具有同等化学计量但不同硬段长度分布的材料。单步法聚合物与相应的多步法样品相比，含有单个MDI单元的硬段较少。这与直觉相反，因为两步工艺的理由通常是在形成异氰酸酯预聚物期间保持过量的二氰酸酯，从而阻止多元醇的链延伸/耦合。然而，在这项研究中，多步骤材料表现出更大程度的相混合，因为非常短的延链MDI段比长的硬段更可能溶解在软相中。另一种解释是，通过单一的二异氰酸酯延长软段的链，将氢键聚氨酯基团引入软段的中间，增加其与硬段的兼容性，尽管其分子量增加了一倍。在单步材料中，硬相体积分数和结晶度被发现更大，是因为这些聚合物中的相混合程度较低（估计它们的平均硬段分子量也较高）。

  尽管在某些多元醇合成条件下将醚基纳入聚碳酸酯可能会在某些特定的程度上降低氧化稳定性。需要注意的是，在（生物医学）聚氨酯中用作软段的脂肪族聚亚烷基碳酸酯二元醇与通常被称为 聚碳酸酯 的刚性芳香族双酚A塑料明显不同。脂肪族聚碳酸酯多元醇不含双酚A。它们能通过几种方法生产，最常见的是通过使用烷烃二元醇和二元碳酸酯的酯交换反应。一个重要的例子包括锡催化的脂肪族己烷二元醇对碳酸乙烯或丙烯的甲基碳的亲电攻击，形成聚六亚甲基碳酸酯二元醇。在碳酸乙烯的情况下，温度控制是至关重要的，因为副产品可能导致在聚合聚碳酸酯二元醇中形成氧化不稳定的醚连接。对这种副反应的了解和控制导致了不含醚的聚碳酸酯-聚氨酯生物材料的出现，例如，聚碳酸酯无醚聚氨酯。没有氢键醚基的 污染，增加了韧性，但似乎减少了熔体中的相混合，使一些纯聚合物在同等分子量下具有较高的熔体粘度。这一点已经通过使用表面活性的、由相应的醇产生的自组装的辛癸基端基来控制分子量而得到克服。由此产生的C18端基具有表面活性，可以改善脱模性，并且它们可以润滑熔融链，以改善熔体加工。作为聚氨酯基团形成过程中的一种单一反应物，辛癸醇在合成过程中作为阻链剂，可方便地进行分子量控制。

  基于不同分子量和硬段的聚六亚甲基碳酸酯二元醇和聚六亚甲基碳酸酯二元醇，并由不同比例的二苯基甲烷二异氰酸酯和1,4-丁二醇组成的热塑性聚氨酯弹性体已经被批量合成，并研究了对热和机械性能的影响。正如在许多聚氨酯中看到的那样，通过多元醇分子量增加软段的长度，或增加硬段的含量，可以增加微相分离，增加硬域的秩序/结晶度，并提高刚度。在相分离的体系中，观察到强化硬域结构的更好发展。硬段提供的 物理交联点 和软段的弹性性质，使较软的同系物具有弹性。

  在聚碳酸酯二元醇分子量不变的情况下，随着硬段浓度的增加，橡胶平台、模量、耐溶剂性、熔点、硬度、拉伸强度和硬段运行长度等性能都会得到 改善。注意，在对具有不同嵌段长度的同源共聚物的研究中，软段分子量实际上决定了硬段分子量。在固定成分的简单线性共聚物中，随着软段分子量的增加，硬段分子量也会增加，因为硬段位于沿线性聚合物主干的软段链之间。在固定的聚碳酸酯块长度下，增加硬段浓度会导致硬段分子量和浓度增加。可能由于这两个原因，相分离增加。

  总的来说，PU和PUU嵌段共聚物的有用性能和加工性与这些复合分子中不同区域的相对热力学不相容性有关。根据分子量，软段通常与硬段不相容，部分原因是硬段领域具有更高的凝聚密度和更高的溶解参数。在熔体处理温度或有机溶剂中，保持硬段之间的氢键的连接断裂。由此产生的液体能够最终靠多种不同的转化方法制成有用的器件组件。易加工性要求在熔体或溶液中进行一定程度的相混合，然后进行相分离，也称为制造后的软段/硬段解混合。从熔体中冷却后或在溶剂蒸发过程中，硬段氢键重新形成独立的域。在使用过程中，某些软段在拉伸时具有可逆性定向或应变结晶的能力，而硬段在受力下保持氢键连接，这就是聚氨酯生物材料许多理想性能的原因。

  批量实验室合成聚氨酯的方法通常可以很好地控制温度和混合。然而，随着反应规模的增加，必要的步骤增长聚合反应的化学计量法控制将变得更加精确。这个考虑因素和可管理的反应放热有助于扩大到生产规模。合成可以包括块状、溶液甚至乳液方法（例如，在使用脂肪族二异氰酸酯的水性体系中）。

  在块状和溶液合成中，所有反应物可以在“一次投料”工艺中进行混合或者采用上述的“预聚物”或两步（甚至三步）方法。预聚物技术涉及使用过量的二异氰酸酯与软段多元醇（们）先行反应，然后通过短链二元醇或二胺进行链延伸。尽管上面提到的相分离影响，与更易挥发的二异氰酸酯相比，处理预聚物通常更加方便，因为预聚物是由二异氰酸酯制成且在室温下是低挥发的。在室温下是固体的较不挥发性二异氰酸酯需要加热管道和容器防止结晶。但是，预聚物通常是粘稠液体，在室温下或略高于室温时更容易处理，可以通过烘箱预热来进行处理。正如之前提到的，混合强度、pH值、添加顺序和速率、可选催化剂浓度以及不可避免的微量水含量的浓度都是决定最终聚合物批次一致性的因素。

  在批量式（即无溶剂）合成热塑性塑料的过程中，反应混合物在凝固前被迅速从反应器中取出，同时仍在放热。它通常被浇注到有特氟隆内衬的平底锅或聚丙烯模具中，并在烤箱中加热数小时以继续聚合。在凝固过程中，所产生的板块会收缩，可以脱模。在热塑性塑料挤出生产线上进行研磨和随后的熔化和造粒或切块，以完成反应并产生用于表征和加工的颗粒。批量式散装合成的一个主要缺点是，研磨步骤和额外的处理可能会增加最终聚氨酯的颗粒污染。此外，在合成过程中操作者很少或没有关于最终聚合物分子量的反馈信息（图10）。

  图10 热塑性聚氨酯的批量式合成。从右到左，反应混合物在一个批量 釜 中进行链式扩展，并进行密集搅拌。在所产生的放热过程中，但在凝固之前，反应混合物从反应器中排出到锅中，在烘箱中进一步反应。板块固化数小时，收缩到足以允许脱模和研磨。在最左边的照片中，粗略成型的研磨聚合物燥并送入热塑性塑料挤出机，以完成反应并形成光滑、自由流动的颗粒，用于后续加工，例如成型或挤出。

  对于可植入热塑性聚氨酯常见的制造规模来说，一种优秀但需要大量资金投入的方法是在小型双螺杆挤出机上进行连续合成。举个例子，反应物被准确计量到挤出机筒的进料口。筒保持在熔融加工温度下，通常为190±25℃，螺杆的设计和旋转速度保证良好的混合和充分停留时间。扭矩、背压和/或恒速挤出机电动机所消耗的电流提供依赖于熔融粘度的持续反馈。随着链长的增加，熔融粘度增加，可以通过由各反应物供料速率决定的化学计量法预测和控制产品的近似分子量。全反应的熔融聚合物可能通过水下造粒机从挤出机中排出，冷却时形成球状颗粒。颗粒悬浮液在HEPA过滤的封闭装置内除去水分并收集。稍后，在处理颗粒之前通常使用干燥剂料斗在大气压下进行干燥。干燥后的自由流动颗粒在制造器件组件期间被馈入注塑机和挤出机。对于浸渍、浇铸或喷涂溶剂，或作为器械组装中的粘合剂使用，颗粒聚合物也更容易溶解。对于最近（重新）造粒的聚氨酯来说，这一点尤其正确，这显然是由于熔体中断裂的分子间脲基甲酸酯键的缓慢重组。

  使用 27 mm 连续反应器/双螺杆挤出机，可实现 10–40 lbs h^(-1) 的产量，并且可以在一天内生产多种开发材料。通过重现开发运行中使用的反应条件，可以轻松地扩大有前途的候选者的规模。这些优点及其提供的改进的清洁度使连续反应挤出几乎成为制造热塑性生物材料的理想选择。扩大规模很简单，但成本很高，因为产量和设备成本随着挤出机的直径和长度的增加而显着增加。使用图 11 所示的环形带的连续工艺能够每小时生产数百磅的粒状聚氨酯，但它在开发过程中的通用性不如双螺杆反应挤出机。

  图11顶部：在这个带有下游造粒机和高效微粒空气（HEPA）过滤收集区的反应型挤出机上，可以很容易地完成带有可选的表面改性端基（SME™）或自组装单层端基（SAME™）的生物医学聚氨酯和硅树脂聚氨酯的连续合成。反应物被计量到挤出机机筒上的进料口（右）。聚合物在双螺杆挤出机/反应器的机筒内合成，同时由旋转的螺杆进行混合和输送。完全反应的聚合物通过一个模子进入水流中，表面张力产生球形颗粒，在水流中迅速冷却。浆液被脱水，颗粒被收集在照片左边的软墙围栏内。底部：一种较早的连续合成替代方法将熔化的聚合物或反应混合物放在一个移动的皮带上。反应在一个温度控制和HEPA过滤的加热通道内完成。一条固体的聚合物带从隧道里出来，通过一个切割器，产生六角形的颗粒。

  在熔融加工过程中，热历史和干燥程度是聚氨酯粘度的决定因素，因此也是挤出和成型容易程度的决定因素。随着热历史的增加和/或水含量的减少，熔体粘度增加，使得加工更加困难。为此，必须避免过度干燥，而微量水位的测量和控制可以极大地方便挤出和成型操作的控制。

  典型的两步溶液合成首先向反应器中添加纯二异氰酸酯，然后缓慢添加多元醇以在整个反应过程中保持过量的二异氰酸酯。最终的预聚物是与过量二异氰酸酯单体混合的异氰酸酯封端低聚物。此外，部分多元醇可能会发生链延长反应，形成二聚体或三聚体，例如，当一个摩尔的二异氰酸酯与两个摩尔的多元醇反应时。此阶段在反应器中添加干燥的偏极性、无质子有机溶剂（如DMF或DMAc），形成预聚物溶液。通过添加接近化学计量量的二胺或二醇，将反应性溶液进行链延伸，形成产品聚合物溶液，最终浓度约为5-40 wt%。随着反应的进行，胺扩链聚合物的浓缩溶液可能变得非常粘稠，因此在用于器件制造之前需要稀释并过滤。高纯度、经玻璃蒸馏的色谱级溶剂在这里更受青睐，因为任何非挥发性的溶剂杂质将残留在浸涂、涂覆或浇注的零件上（图12）。

  图12. 图9所示结构的聚脲的批量式溶液合成。左边是一个2升的实验室规模的反应器。右边是10加仑的搪玻璃Pfaudler型反应器，用于制造植入式应用所需的相对较小的体积。

  对于通常不能熔融加工的具有芳香族聚脲硬链段的聚合物，溶液合成和制造通常是唯一实用的方法。溶液合成用于制备高弯曲寿命的 PUU，这是目前囊型和隔膜型心脏辅助装置的首选弹性体。然而，除了实验室规模外，从溶液合成中回收纯热塑性塑料通常是不切实际的。这是由于每单位反应器体积的聚合物产率较低，并且需要在非溶剂中沉淀、冲洗并彻底干燥反应产物。该过程还需要溶剂回收或许可的废物处理。

  新的聚氨酯合成方法正在继续开发。在使用超临界二氧化碳作为溶剂的 一次性 阶梯式聚合中，合成了直径在0.5-20毫米范围内可调整的定义明确的聚氨酯-聚二甲基硅氧烷颗粒。这种方法有可能生产出非常高纯度的聚合物，因为产品回收只需要降低反应混合物的压力，使聚合物沉淀并回收二氧化碳气体。当然，需要在超临界二氧化碳中的溶解度，所以该方法可能不适合所有（如不含硅）聚氨酯。

  能够快速固化的双组分聚氨酯液体系统通常被称为灌封化合物。大量合成的反应性液体预聚物可以在降低pH值的情况下储存在干燥的容器中，以延长保质期。当与扩链二元醇或三元醇，或类似的胺混合时，就会发生聚合反应。罐装寿命也通过pH值和催化剂浓度来控制，以便有时间进行混合、脱气和将反应混合物转移到模具中。通过这种方式，罐装类似于热塑性塑料的批量合成，没有研磨和造粒步骤。这种技术可用于封装电子线圈和电路，以及制造铸造零件。如果混合和填模是在专门设计的注塑机上完成的，它被称为反应性注塑（RIM），能够制造大型复杂部件。然而，慢速手工铸造的优点是设备成本低，并且由于反应混合物的低粘度和低流速，能够封装脆弱的部件。使用多官能反应物来制作具有更好的耐热性和耐化学性的交联部件也是可能的。预聚物中存在的未反应的二异氰酸酯的数量决定了所需的扩链剂/交联剂的数量，从而决定了所产生的聚合物的硬度。通过改变软段的组成和浓度，可以获得广泛的物理特性。通过这种方式，包括介电强度、电弧/trac电阻和耗散因子在内的电气性能，以及热膨胀系数、弹性和声速等性能都可以得到优化。生物医学应用包括绝缘（用于电路和经皮输电线圈）、超声波探头和血管通路端口。由于链延伸后没有熔融加工步骤，未交联的铸造件的机械性能可能不如成分相同的热塑性塑料。

  纯预聚物可以用水进行扩链，并且产生的二氧化碳可以使反应混合物发泡。在可选的稳定泡沫的表面活性剂（如硅聚醚共聚物）的存在下，将产生一个多孔结构。开孔或 网状 版本可作为组织工程支架、伤口敷料和海绵应用。闭孔泡沫可用于缝制袖口和血管移植物，具有量身定做的顺应性，当用针刺入时可将出血量降至最低。在设备制造中，一种更可控的方法是在聚氨酯中加入氯化钠、糖或可溶性聚合物颗粒等孔隙形成剂，在设备制造后浸出，产生孔隙（图13）。

  图13 用分段式聚氨酯制造的Thoratec Vectra血管移植的原型。右图所示的横截面显示了多孔和无孔聚合物的交替层，以及防止扭结的纤维加固。改变孔径大小和空隙体积可以调整径向顺应性，以试图与自然动脉相匹配。靠近管腔表面的致密层可以防止血清肿，当移植物用于血液通路时（透析中），有助于针刺后的密封。

  聚氨酯分散体的制造通常涉及合成具有羧酸或非离子亲水物（如PEG）的聚氨酯，这些亲水物被纳入聚合物主干，或从聚合物主干上垂下。羧酸通常用叔胺中和，从而产生一个离子中心，使预聚物能够以乳液的形式分散在水中。相对于水-异氰酸酯反应，胺-异氰酸酯反应要快得多，用于在加入胺后将预聚物乳液转化为完全反应的聚氨酯乳液或分散体。

  最近，人们制备了由各种聚碳酸酯二元醇、二（4-异氰酸环己酯）甲烷（HMDI）和各种羧酸二元醇，包括二甲酚丙酸（DMPA）、二甲酚丁酸（DMBA）和一种羧酸聚己内酯二元醇衍生的水性聚氨酯分散体，与由异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）衍生的聚氨酯分散体相比，显示出更高的耐温性。通过在丙酮中对聚(e-己内酯)二醇、二甲酚丙酸(DMPA)和亚甲基二苯基二异氰酸酯进行原位均匀溶液聚合，然后与水进行溶剂交换，合成了可生物降解和生物相容的聚(酯)类聚氨酯。

  某些水性聚氨酯可作为各种基材（包括预制聚氨酯）上的涂层，特别是当溶剂型涂层会破坏薄的底层时，例如在传感器中。然而，一些水性聚氨酯确实需要 凝聚溶剂 以促进聚合物胶束在干燥过程中融合成致密的薄膜。生物稳定的水性聚氨酯涂层可能是用于亚慢性可植入设备的候选材料，例如，作为抗菌或润滑涂层。然而，最终涂层的湿强度和生物稳定性可能会被残留的亲水分子降低。

  选择用于关键器械的生物材料时，必须指定其体积和表面性质要求。体积性质包括硬度、模量、拉伸和压缩性能、弯曲寿命、渗透性、吸水性、介电强度、光学透明度、密度、可溶性成分和生物稳定性。表面性质包括抗栓性、润湿性、（非）特异性蛋白吸附、耐磨性、摩擦系数以及细胞和蛋白相互作用。聚氨酯合成中可用的广泛反应物提供了调整体积性质的原材料，并且研究报道了许多有用的结构与体积性质关系。即使将反应物的选择限制在已知安全和生物稳定的范围内，材料科学家仍有很多工作可做。另一方面，对于体积组成和结构与其对生物界面构成的表面区域的化学和纳米结构影响之间的关系了解较少。这使得理解聚氨酯表面如何影响生物相互作用变得复杂，并且支持使用自组装单体吸附在金上等研究技术，代替实际生物材料。已经开发出一些新方法，能够有效控制实际聚氨酯生物材料的表面区域。

  分段式/嵌段式聚氨酯在体内的长期稳定性取决于多种因素，包括结构和组成、可选的稳定添加剂、选择的植入部位以及样品的纯度和加工历史。制造、处理、残留溶剂、灭菌方法和器械设计也是重要因素。这些将分别进行讨论。

  早期各种研究者认识到软段化学的差异会影响生物稳定性：聚酯软段比聚醚更容易受水解降解和微生物侵蚀的影响。自上世纪70年代初第一代聚氨酯起搏器导线出现故障后，人们继续进行了一些研究以阐明失效模式并筛选新的候选聚合物。这项工作大多使用加速降解速率的协议进行，利用高度氧化和水解条件、提高温度、在肌肉植入部位使用、或者拉伸测试样品到其初始长度的几倍来实现。那些主要通过链断裂和分子量降低而降解的聚合物在显微镜检查下往往显示出早期环境应力开裂（ESC）的迹象。这些高度应变的样品，通常以薄壁管道或薄膜的形式存在，在测试过程中受到异常静态拉伸的影响下，这些裂缝可能最终发生灾难性故障。这种加速的体外和体内测试中，软性聚醚聚氨酯如果在测试过程中暴露于某些金属氧化物，降解速度会更快。钴是常用的高柔性起搏器线材和骨科植入物合金中所含的金属，被认为能加速聚醚的氧化反应。这被称为金属氧化物诱导的氧化（MIO）。由于钴含量较高的金属合金通常用于长期植入物中，应避免使用较软的聚醚聚氨酯与这些合金紧密接触。即使当被生物稳定且可渗透的有机硅弹性体覆盖时，当与钴合金接触时，也观察到硬度为80A的聚醚聚氨酯发生降解。

  读者应注意，尽管有上述考虑，但在设计良好的医疗器械中，很少会出现加速体外降解测试中出现的体内降解程度。此外，在这些加速降解测试中用作阳性对照的材料是聚氨酯的较软同系物，这些材料已成功用于起搏器导线和许多其他植入物。即使是较软的聚醚聚氨酯，在血液泵和血管移植物中也非常稳定，其中MIO不是一个因素。

  尽管较软（例如80硬度A）的聚醚聚氨酯在水解稳定性上是稳定的，但当在体内遭到巨噬细胞和异物巨细胞的攻击时，在加速测试中仍然容易发生氧化。类似的聚酯碳酸酯最初被认为只在体内表面发生轻微的水解降解，但实际上可能对一些表面氧化敏感，特别是当它含有在多元醇合成过程中引入的微量醚键时。在聚合物中排除醚键似乎在初步的加速降解测试中提高了表面生物稳定性。疏水的己二亚甲基链保护了聚碳酸酯链的连接部分，部分通过减少渗透性来提高了特定聚碳酸酯的稳定性。类似的效果可能稍微提高了聚己二亚甲基醚与聚四亚甲基醚的氧化稳定性，后者的重复单元中含有两个较少的亚甲基基团，因此体积单位中的醚基团浓度较高。

  如前所述，软段的浓度是决定聚氨酯生物稳定性的主要因素。假设选择了稳定的硬段（例如MDI+BD或MDI+ED），在迄今为止研究的几乎所有聚合物家族中，具有较小软段的硬同系物具有最佳的生物稳定性。那些能够给出坚韧聚氨酯但本质上易受水解和/或氧化显著降解的软段不适用于生物稳定配方：聚己二酸酯和聚内酯就是例子。而在另一端，氧化和水解更稳定但给出相对弱聚合物的候选材料包括单软段聚氨酯和基于聚二甲基硅氧烷或聚异丁烯的聚氨酯脲。目前，在生物稳定聚氨酯（脲）中最常用的有机软段是脂肪族聚碳酸酯和脂肪族聚醚，其中重复烷基链的长度为四个或六个碳原子。这些提供了具有良好初始物理机械性能和在体内足够稳定性的聚合物，适用于许多植入应用。

  事实上，生物材料的长期性能既取决于聚合物的初始特性，也取决于植入过程中初始体积和表面特性的保留程度。根据经验，常用的聚氨酯中标称80肖氏A压痕硬度的软段的固有氧化生物稳定性，在加速测试期间，常用聚氨酯软段的内在氧化稳定性从高到低依次为：聚异丁烯 聚二甲基硅氧烷 聚（六亚甲基）碳酸酯 聚氧乙烯（聚醚）。

  然而，这与所得聚合物的初始韧性的顺序不同，大致相反，除了等效浓度和分子量的聚碳酸酯聚醇通常比聚醚产生更坚韧的聚合物。

  考虑到稳定性的各个方面的研究继续进行：基于聚（1,4-丁烷二醇）的交联聚醚聚氨酯，以及具有由1,6-六亚甲基二异氰酸酯组成的不同脂肪族硬段的4,40-二苯基甲烷二异氰酸酯，已经制备出具有二醇和三醇，在37℃的蒸馏水中水解降解。降解的程度取决于二异氰酸酯和扩链剂的交联程度和性质。聚醚聚氨酯 80A已被评估为体内细胞反应，包括材料植入部位的异物反应细胞因子的释放，以及在T细胞缺陷的小鼠中。

  基于聚(四甲基氧化物)(PTMO, MW 2000)的聚醚聚氨酯，用丁二醇延长链，并具有硅烷醇端接的聚二甲基硅氧烷(PDMS, MW 2000)块，表现出不同程度的微相分离，影响其稳定性和体外的生物性能。使用PDMS后，增强的机械性能、生物稳定性、细胞亲和力以及血小板非粘附性都得到了改善。然而，我们注意到，这项研究者可能在不知不觉中制备了聚氨酯中的硅油混合物，而不是预定的硅-聚氨酯共聚物：与硅结合的羟基：也被称为硅醇，通常不与异氰酸酯反应形成聚氨酯基团。相反，异氰酸酯从硅醇中抽出水分，形成新的硅氧烷键（-O-Si-O-），增加硅氧烷链的长度。凝结的水可以与-NCO反应，形成不稳定的氨基甲酸酯，分解后释放出二氧化碳，并形成胺，通过与-NCO反应产生脲类。例如，模型单功能有机异氰酸酯与硅烷二醇和含有末端羟基的低聚硅氧烷的反应，在异氰酸酯作为脱水剂的作用下进行（图14）。

  二烷基硅烷二醇或聚烷基硅氧烷二醇与六亚甲基或甲苯二异氰酸酯、带有末端异氰酸酯基团的低聚氨基甲酸酯进行缩聚，产生微量的有机硅聚氨酯：这些反应主要产生CO2和水，以及与聚硅氧烷混合形成有机聚氨酯（图15） 。

  图 15 结构明确的高分子量有机硅-氨基甲酸酯（脲）共聚物的合成需要具有顶部结构的低聚二醇（或二胺）。有机R基团可以是短烷基链，但通常包含能改善相容性的醚氧。硅烷醇封端的流体是用于制造 RTV 有机硅的现成反应物，但如上所述，它们在与（二）异氰酸酯反应时不会形成有机硅-氨基甲酸酯。

  聚氨酯在慢性植入物中的使用已有 40 多年的历史，我们对聚合生物材料的了解已从经验方法发展到更系统的大分子设计。生物材料科学的进步以及新的本体和表面分析技术和仪器的引入促进了针对特定应用的生物材料的开发，逐渐取代了在设备制造中采用商业聚合物的旧工艺。现在，在合成过程中可以相对轻松地调整聚氨酯的本体和表面特性，这使得它们成为开发先进生物材料的最佳平台之一。

  目前，少数聚氨酯在长期心血管植入物中的作用是独特的，并且由于其无与伦比的物理机械性能、生物稳定性和可加工性组合，仍然需要它们。后者与设备制造商可用的许多制造方法有关——这是在设备设计期间指定生物材料时的一个重要考虑因素。